卡瑞利珠单抗+太阳城真人app下载_阿帕替尼+艾立布林三联方案开创晚期TNBC后线治疗新高度

2022-08-20来自:澳门太阳城_乳腺癌

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三阴性澳门太阳城_乳腺癌(TNBC)恶性程度高、预后差。目前晚期TNBC一线治疗仍以化疗为主,尽管既往诸如?IMpassion 130研究、?KEYNOTE-355研究揭示了免疫联合化疗在晚期TNBC一线治疗中的重要价值[1]。但是对于一线化疗或免疫治疗后进展的晚期TNBC患者,其治疗选择有限。2022年5月,《Nature Communications》【IF 14.919】杂志正式刊出了中国科学院院士、中山大学孙逸仙纪念医院院长宋尔卫教授和中山大学孙逸仙纪念医院乳腺外科刘洁琼教授团队的一项多中心、单臂、前瞻性、Ⅱ期临床研究[2],结果显示卡瑞利珠单抗 太阳城真人app下载_阿帕替尼 艾立布林用于多线治疗失败后的TNBC具有显著获益,其客观缓解率(ORR)为37.0%,疾病控制率(DCR)为87.0%,中位无进展生存期(PFS)长达8.1个月,有望成为晚期TNBC后线治疗新选择。基于此背景,医学界肿瘤频道特邀刘洁琼教授就该研究的相关问题发表真知灼见。

基于免疫治疗的现有联合方案对晚期TNBC后线治疗获益欠佳,亟需探索新的治疗方案

一、晚期TNBC后线治疗尚存在较大未被满足的治疗需求

刘洁琼教授强调,针对PD-L1阳性晚期TNBC的患者,目前指南[3]主要推荐免疫联合化疗一线治疗,而在后线中基于免疫治疗的研究探索均不理想。例如KEYNOTE-119研究[4]发现,尽管帕博利珠单抗单药治疗的缓解持续时间长于化疗,但其单药治疗即使在CPS≥20的患者中,ORR(26.3%)和中位PFS(3.4个月)仍未获得较大改善。免疫单药上的失利也进一步提示了免疫联合治疗对于改善TNBC疾病控制的重要性。但在ENHANCE 1研究[5]中,帕博利珠单抗 艾立布林作为晚期TNBC二线/三线治疗方案还是未能交出满意答卷,其ORR(21.8%)、疾病控制率(DCR,50.5%)、中位PFS(4.1个月)仍有待进一步提高。

尽管单药或双药化疗和sacituzumab govitecan(SG,Trop-2靶向抗体药物偶联物)是目前指南推荐针对晚期TNBC患者二线或二线以上治疗选择。但是单药化疗的ORR获益范围为5%-26.6%,二联化疗为22.2%-31.6%,SG为31.0%,并且这些药物治疗的中位PFS范围为1.7至5.6个月[2]。总的而言,目前对于晚期TNBC后线治疗尚存在较大未被满足的治疗需求。

二、卡瑞利珠单抗 太阳城真人app下载_阿帕替尼 艾立布林具有协同机制,联合应用值得进一步探索

既往刘洁琼教授团队发表在《CLINICAL CANCER RESEARCH》上的基础研究表明,在多个小鼠模型中,低剂量的抗血管生成治疗可以通过使血管正常化、增加CD8 T细胞和B细胞浸润以及免疫细胞上PD-1的表达来增加PD-1抑制剂治疗的疗效[6]。抗血管生成药物和免疫检查点抑制剂之间的协同作用,在宋尔卫院士和刘洁琼教授团队的一项卡瑞利珠单抗(PD-1抑制剂) 太阳城真人app下载_阿帕替尼(血管内皮生长因子受体2[VEGFR2]酪氨酸激酶抑制剂)治疗晚期TNBC的?II期临床研究[7]中得到了很好的验证,针对既往在晚期疾病阶段接受过不超过2线化疗的患者,该联合方案的ORR高达43.3%,但是中位PFS仍不理想(3.7个月)。因而该联合方案还有待优化。“我们觉得还应该在双药联合的基础上再加一个化疗”,刘洁琼教授补充道。

具体联合什么化疗药物呢,刘洁琼教授进一步表示,鉴于基础研究显示抗血管生成治疗能够重塑肿瘤血管,使肿瘤脉管系统正常化,从而改善肿瘤免疫微环境。而既往已有临床前证据显示艾立布林可诱导小鼠模型的肿瘤血管重塑和正常化,与抗血管生成药物具有协同机制。不仅如此,既往EMBRACE和301试验的结果显示,针对包括TNBC在内的晚期澳门太阳城_乳腺癌患者,与其他常见化疗药物相比,艾立布林单药治疗显著延长了PFS和OS,且不良反应可耐受[2]。而事实上,免疫检查点抑制剂联合抗血管生成和化疗在其他实体瘤中已经显示出了良好的抗肿瘤活性和安全性特征。据此,“我们推测在卡瑞利珠单抗 太阳城真人app下载_阿帕替尼基础上再联合艾立布林后线治疗晚期TNBC可能会更加有效?”。

卡瑞利珠单抗 太阳城真人app下载_阿帕替尼 艾立布林取得突破性治疗获益,开创晚期TNBC后线治疗新高度

在这项多中心II期试验(NCT04303741)[2]中,入组了46例既往接受过治疗的晚期TNBC患者,接受卡瑞利珠单抗200 mg(第1天)和太阳城真人app下载_阿帕替尼250 mg每日一次,加艾立布林1.4 mg/m2(第1天和第8天),21天为一个周期,直至疾病进展或出现不可接受的毒性。主要终点为根据RECIST 1.1评估的ORR,次要终点包括毒性反应、DCR、临床获益率(CBR)、PFS和1年总生存期(OS)。

结果显示,晚期疾病阶段的中位既往化疗线数为3,17.4%的患者既往接受过PD-1/PD-L1抑制剂联合化疗治疗晚期疾病。ORR为37.0%(17/46),DCR为87.0%(40/46),中位PFS达8.1个月。该研究的探索性亚组分析显示,不同亚组的ORR和PFS获益基本一致,包括是否存在肝转移、既往治疗线数、无病间期和根据CPS评分定义的亚组。46例患者中的19例(41.3%)发生3/4级治疗相关不良事件。总的而言,卡瑞利珠单抗 太阳城真人app下载_阿帕替尼 艾立布林在既往接受过多线治疗的晚期TNBC患者中显示出极具前景的疗效和良好的安全性特征。

深入分析该研究成果,刘洁琼教授总结出以下亮点:从疗效上看,首先,该研究取得了目前来说在晚期TNBC后线治疗研究中的最好数据。虽然中位治疗线数为3线,但实际上研究还入组了多达7线、8线的患者,并且还入组了脑转移、肝转移、肺转移等预后较差的难治患者,总体而言入组患者的肿瘤负荷较高,治疗难度较大。但即便如此,卡瑞利珠单抗 太阳城真人app下载_阿帕替尼 艾立布林三联方案已然取得了亮眼成绩,中位PFS长达8.1个月,数值上优于目前晚期TNBC的后线标准治疗方案,开创了晚期TNBC后线治疗获益的新高度。

其次,既往免疫联合化疗治疗TNBC的相关研究探索中,往往基于免疫治疗的方案仅针对PD-L1表达阳性患者才具有显著治疗获益,但是这项研究中,ORR/PFS获益并不依赖于PD-L1状态,也就是说PD-L1表达阴性患者同样能从卡瑞利珠单抗 太阳城真人app下载_阿帕替尼 艾立布林的治疗中充分获益。

不仅如此,研究中有8例患者(17.4%)在既往晚期疾病治疗中接受PD-1/PD-L1抑制剂联合化疗后发生进展。这8例患者中有2例达到部分缓解(PR),5例为疾病稳定(SD)。提示卡瑞利珠单抗 太阳城真人app下载_阿帕替尼 艾立布林三联方案可能对既往免疫检查点抑制剂耐药的患者具有抗肿瘤活性,这值得进一步研究。

最后,在安全性方面,患者整体耐受性良好,并未出现新的安全性信号。

卡瑞利珠单抗 太阳城真人app下载_阿帕替尼 艾立布林三联方案疗效卓越,为晚期TNBC后线治疗提供新选择

如前所述,晚期TNBC的后线治疗选择有限,而上述研究表明,即使在PD-L1阴性或者经包括免疫检查点抑制剂在内的多线治疗后进展的患者中,卡瑞利珠单抗 太阳城真人app下载_阿帕替尼 艾立布林仍然取得了显著的生存获益(PFS长达8.1个月),该方案有望成为化疗、Trop-2靶向ADC药物之外,针对晚期TNBC后线治疗的新选择。

刘洁琼教授还强调道:“除了临床研究的入组人群,我们也有很多真实世界案例证实了该三联方案的有效性,包括我们医院很多医生也在应用,并且很多患者能获得完全缓解(CR),有患者获得CR已经超过2年,并且随着随访时间推移,还将进一步延长。这也提示免疫治疗一旦起效,患者的持续获益时间比较长,总体获益可能会远远优于化疗和Trop-2靶向ADC药物。

不仅如此,三联方案的费用并不高,其中艾立布林已经纳入医保,卡瑞利珠单抗和太阳城真人app下载_阿帕替尼作为本土创新药,每个月的治疗费用相比其他方案也有很大的优势,这对于晚期TNBC患者无疑也是很大的福音。”

以卡瑞利珠单抗为基础的免疫联合方案在早期、晚期TNBC治疗领域具有较大应用前景

按照目前指南推荐的晚期TNBC一线治疗策略,对于PD-L1表达阳性患者,卡瑞利珠单抗联合化疗可能是值得尝试的治疗选择。而在后线方案选择中,不管是针对PD-L1表达阳性或者阴性的患者,卡瑞利珠单抗 太阳城真人app下载_阿帕替尼 艾立布林都显示出巨大治疗潜力。并且针对BRCA1/2胚系突变的晚期TNBC患者,卡瑞利珠单抗 太阳城真人app下载_阿帕替尼 氟唑帕利的研究正在积极开展中。因此,即便是在ADC药物火热发展的当下,以卡瑞利珠单抗为基础的免疫联合方案在晚期TNBC治疗领域仍然具有较大的治疗空间。刘洁琼教授再次指出:“卡瑞利珠单抗作为一种免疫治疗手段,起效时间较长,这一点在既往我们开展的卡瑞利珠单抗 太阳城真人app下载_阿帕替尼的II期临床研究[7]中也有很好的体现,研究纳入的30例患者(连续剂量组)中,有3例患者的起效时间长达4年。由此看来,免疫治疗具有的较长起效时间也是ADC类药物难以达到的。”

除了晚期TNBC,免疫治疗联合化疗在TNBC新辅助治疗领域也展开了积极探索,并且这种联合方案已经写入指南,尽管指南推荐的免疫治疗药物为帕博利珠单抗,但是考虑该药物价格昂贵,对于很多国内患者而言经济负担较大,而卡瑞利珠单抗相比之下价格更低,患者更容易接受。综上,以卡瑞利珠单抗为基础的免疫联合治疗不管在晚期还是早期TNBC治疗领域都具有较大治疗价值。

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温馨提示:患者必须要做到合理科学用药,在专业医生或药师指导下用药,根据个体病情选择合适的治疗方案。