2022卡瑞利珠单抗副作用致甲状腺功能减退不良反应分析

2022-08-09来自:澳门太阳城官网网站_肺癌

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摘要:1例63岁男性晚期澳门太阳城官网网站_肺癌患者使用卡瑞利珠单抗(200 mg、ivgtt q2w)。12周后,患者甲状腺功能减退,期间未使用其他药物。我们考虑甲状腺功能减退与使用卡瑞利珠单抗有关。嘱患者口服补充甲状腺素,甲状腺功能指标逐渐恢复正常。

卡瑞利珠单抗

关键词:卡瑞利珠单抗;甲状腺功能减退;药品不良反应

卡瑞利珠单抗是我国自主研发、具有完全自主知识产权的人源化抗PD-1抗体,可与人 PD-1 受体结合并阻断 PD-1/PD-L1 通路,恢复机体的抗肿瘤免疫力,从而形成癌症免疫治疗基础。目前获批适应症为适用于至少经过二线系统化疗的复发或难治性经典型霍奇金淋巴瘤患者的治疗。除了霍奇金淋巴瘤,卡瑞利珠单抗目前还在多项适应症中开展广泛的临床试验研究,包括澳门太阳城注册游戏_肝癌、晚期非小细胞澳门太阳城官网网站_肺癌(NSCLC)、纵膈原发弥漫大B细胞淋巴瘤、胃食管癌等[1]。本文将通过1例澳门太阳城官网网站_肺癌患者使用卡瑞利珠单抗出现甲状腺功能减退的病例进行分析讨论,以便为临床安全用药提供参考。

1 病例资料

63岁男性患者,体重70kg,主因:“确诊右肺腺癌8月余,化疗5周期、免疫治疗5疗程后”入院,患者于2018年10月13日无明显诱因出现痰中带有血丝,无发热和胸痛,无盗汗,就诊当地医院,胸部平扫和增强CT示:考虑右肺上叶前段周围型肺Ca,纵膈、右肺门淋巴结转移可能。随后患者就诊于航空总医院行右侧肿物穿刺活检,病理报:(右肺)肺腺癌,免疫组化结果:ROS-1(-),TTF-1(3 ),Napsin-A(2 ),Ki-67(40% ),CK5/6(-),P63(局灶 ),P40(-),EGFR(3 ),VEGF(1 ),ALK(-),CD56(-),PD-1(-),PD-L1(2 )。进一步完善基因检测,未见突变,无使用靶向药物指征。11月26日入鄂尔多斯市中心医院,CT报:1.右肺上叶前段周围型肺Ca,纵隔、右肺门淋巴结转移,较前病变增大。2018年11月28日开始培美曲赛二钠 卡铂化疗4周期。2019年2月11日入院后考虑患者咯血不适,请北京大学肿瘤医院会诊:建议患者可行免疫治疗。入院行甲功检测:TSH:1.55 uIU/ml (正常参考值0.27-4.2 uIU/ml);TT3:5.54 pmol/L (正常参考值3.1-6.8 pmol/L);TT4:17.78 pmol/L(正常参考值12-22 pmol/L);抗甲状腺过氧化物酶抗体(TPOAb):25.48 IU/ml (正常参考值≤34)。2019年3月5日开始给予卡瑞利珠单抗 200mg d1,q14d静脉滴注,用药过程顺利,仅用药当日一过性发热,对症治疗后缓解。2019年4月患者无咯血等症状,复查CT:1.右肺上叶前段周围型肺Ca治疗后:右肺上叶病灶较前有所减小。纵隔、右肺门淋巴结肿大,部分较前有所减小。评价疗效缩小PR。2019年6月4日行甲功检测:TSH:46.68 uIU/ml;TT3:3.3 pmol/L;TT4:8.72 pmol/L;TPOAb:34.49 IU/ml。诊断为甲状腺功能减退,给予左甲状腺素片25ug,每日一次口服治疗,同时继续给予卡瑞利珠单抗治疗,200mg d1,q14静脉滴注。2019年6月24日化验甲功检测:TSH:100 uIU/ml;TT3:2.13 pmol/L;TT4:3.91 pmol/L;TPOAb:36.03 IU/ml。复查CT评价疗效SD。患者使用卡瑞利珠单抗,导致的甲状腺功能减退不良反应为2度,建议继续原剂量给予卡瑞利珠单抗,同时对症给予左甲状腺素片50ug,每日一次口服治疗。2019年7月20日化验甲功检测:TSH:69 uIU/ml;TT3:3.13 pmol/L;TT4:8.91 pmol/L;TPOAb:33.79 IU/ml。患者乏力、嗜睡等症状逐渐减轻。后多次复查甲功,逐渐恢复至正常范围。

2 讨论

晚期肺腺癌患者,EGFR、ALK检测基因突变阴性,未行PD-L1检测,二线方案选择免疫检查点抑制剂卡瑞利珠单抗。用药前行甲状腺功能检测,在正常范围,期间未使用其他药物,在使用卡瑞利珠单抗12周后患者出现乏力、精神状态差、嗜睡等症状,复查提示甲状腺功能减退,对症给予左甲状腺素片25ug,每日一次口服。患者目前表现为:有症状:需要行甲状腺激素替代疗法;日常使用工具受限,依据甲状腺功能减退毒性管理考虑患者甲状腺功能减退不良反应分级仅为2 度,继续维持卡瑞利珠单抗原剂量,同时定期检测甲状腺功能指标,适时调整左甲状腺素钠片剂量,在补充甲状腺素的基础上,指标逐渐恢复正常,乏力、嗜睡等症状逐步改善。该例卡瑞利珠单抗导致甲状腺功能减退的不良反应,根据诺氏药物不良反应评估量表,评分为8分,很可能有关(probable),即具有客观证据或定量检测结果支持。(见表1)

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目前PD-1单抗类药物报道的最常见的不良反应为甲状腺功能减退、高甘油三酯血症、乳酸脱氢酶升高、乏力、谷丙转氨酶升高、贫血等[2]。PD-1单抗类药物相关内分泌毒性包括甲状腺功能异常和急性垂体炎。其中甲状腺功能异常发生率为 5%~10%(与肿瘤类型无关)[3-4]。 目前卡瑞利珠单抗说明书中提到其导致甲状腺功能减退的发生率高达26.7%。PD-1抑制剂相关的内分泌毒性时间跨度较大,但通常出现较慢。PD-1 抑制剂单药相关内分泌毒性出现的时间通常发生在第 10~24 周左右[7-9]。由于部分毒性出现时间较晚,甚至在PD-1抑制剂治疗结束后才出现,因此治疗后也需要对甲状腺功能、肾功能、垂体功能等指标进行随访和定期监测。出现甲状腺功能减退的患者大多需要长期接受激素替代治疗,对这些患者需要长期监测和随访。需要注意,在甲状腺功能减退的治疗中,可能出现甲状腺功能减退与甲状腺功能亢进的转换。目前推荐患者在PD-1 抑制剂治疗结束后,应至少监测症状 1 年。

基线甲状腺功能检查可以协助医师通过检测值的变化来判断是否发生了甲状腺毒性[5]。PD-1/PD-L1 抑制剂治疗前完善以下基线检查:TSH、FT4、FT3 和总甲状腺素(TTs)(表2)。治疗期间,如果患者出现无法解释的乏力、体重增加、毛发脱落、畏寒、便秘、抑郁和其他症状,需要考虑甲状腺功能减退的可能;如血清诊断发现 TSH 增高、游离 T4降低则可确诊。

临床处理毒性是按照分级原则进行的。参照美国国立卫生研究院癌症研究所制定的《常见不良反应术语评定标准(CTCAE_4.03)》对不良反应的术语和严重程度进行分级。但是存在一定的局限性,有时会低估或高估毒性出现的几率和严重程度[6]。甲状腺功能异常很少超过 2 级,通过及时检查以及对症或替代治疗,极少引起致死性甲状腺危象。需要注意的是,甲状腺功能减退不需要糖皮质激素治疗,推荐使用替代性激素治疗。如仅表现为皮肤或内分泌症状,可继续免疫抑制剂治疗[7-9](表3)。建议没有心血管疾病病史的年轻患者中,每天以0.8 mcg/kg剂量的左旋甲状腺素替代甲状腺激素,同时在左甲状腺素启动后4~6周重复进行甲状腺素和游离T4测定,并根据这些结果进一步滴定左甲状腺素。对于已知的冠心病患者,我们建议低剂量左旋甲状腺素(如每日12.5~25 mcg PO),在左甲状腺素启动后4-6周重复TSH和游离T4测量,并根据症状和TFTs相应地滴定剂量。对于年龄较大的患者(如65岁以上的患者),在较低剂量下开始使用左甲状腺素,更频繁地监测TFTs,并争取较高的TSH目标4-6 Miu/L是合理的,因为1)老年患者更容易受到甲状腺激素过度替代的不良影响,如房颤和骨质疏松性骨折;2)使血清TSH正常化所需的左旋甲状腺素剂量在老年人中普遍低于年轻人,3)老年人群的正常血清TSH范围较高。

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随着PD-1/PD-L1 抑制剂在临床逐渐推广普及,可能会发现更多的免疫相关毒性。在其单药或联合治疗的过程中,监测毒性与评价疗效同样重要。监测的内容包括生化检测和影像学检查等,尤其是肾功能、甲状腺功能、垂体功能等指标,一般4-6周监测一次。由于部分毒性出现时间较晚,治疗结束后的一段时间内,推荐至少监测症状 1 年。通过临床医师和药师密切观察以及对症处理,通常可以鉴别并及早干预。

参考文献

[1] Markham, A; Keam, SJ.Camrelizumab: First Global Approval[J].Drugs, 2019 Jul 16.

[2] Si L,Zhang X,Shu Y,et al.KEYYNOTE-151:a phase 1b study for second-line pembrolizumab for Chinese patients with advanced or metastatic melanoma[J].Ann Oncol, 2018, 29(suppl_8):v-i

[3] Barroso-Sousa R,Barry WT,Garrido-Castro AC,et al.Incidence of Endocrine Dysfunction Following the Use of Different Immune Checkpoint Inhibitor Regimens:A Systematic Review and Meta-analysis[J].JAMA Oncol, 2018, 4(2):173-182

[4] Chang LS,Barroso-Sousa R,Tolaney SM,et al.Endocrine toxicity of cancer immunotherapy targeting immune checkpoints.[J].Endocr Rev, 2019, 40(1):17-65.

[5] NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology.Management of Immunotherapy-Related Toxicity.Version 1.2019.https://www.nccn.org.

[6] Spain L,Diem S,Larkin J.Management of toxicities of immune checkpoint inhibitors[J].Cancer Treat Rew, 2016, 44:51-60

[7] Puzanov I,Diab A,Abdallah K,et al.Managing toxicities associated with immune checkpoint inhibitors:consensus recommendations from the Society for Immunotherapy of Cancer(SITC)Toxicity Management Working Group[J].J Immunother Cancer, 2017, 5(1):95-

[8] Postow MA,Sidlow R,Hellmann MD.Immune-Related Adverse Events Associated with Immune Checkpoint Blockade[J].N Engl J Med, 2018, 378(2):158-168

[9] Brahmer JR,Lacchetti C,Schneider BJ,et al.Management of immune-related adverse events in patients treated with immune checkpoint inhibitor therapy:American Society of Clinical Oncology Clinical Practice Guideline[J].J Clin Oncol, 2018, 36(17):1714-1768

内容拓展:卡瑞利珠单抗适应症有哪些?

卡瑞利珠单抗是目前获批适应症最多的国产PD-1抑制剂,澳门太阳城官网网站_肺癌、澳门太阳城注册游戏_肝癌、食管癌、鼻咽癌以及淋巴瘤的8大适应症已获批。其中晚期澳门太阳城官网网站_肺癌、澳门太阳城注册游戏_肝癌、食管癌和霍奇金淋巴瘤都可以走医保。2022年最新医保价格是2928元,按照我这边医保报销80%算,一次不到600元。另外太阳城真人app下载_阿帕替尼澳门太阳城注册游戏_肝癌也进医保了,所以现在医生用的卡瑞利珠单抗 太阳城真人app下载_阿帕替尼联合方案都在医保报销范围内。

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温馨提示:患者必须要做到合理科学用药,在专业医生或药师指导下用药,根据个体病情选择合适的治疗方案。